2007年，与赵霁合作主演爱情喜剧电影《奔跑吧有情人》（原名《难得有情人》），在片中饰演正直善良且对感情十分专一的男主角陈小贝，这是他的首部电影作品，从而正式进入演艺圈。

2008年，出演尚敬执导的情景喜剧《都市六人行》，在剧中饰演聪明勇敢且爱捉弄人的男主角滕永浩，这是他的首部电视剧作品；同年，客串綦小卉执导的情景喜剧《家有儿女新传》。

2009年，与闫妮、高亚麟、殷桃合作主演军旅情景喜剧《卫生队的故事》，在剧中饰演中国人民解放军空军卫生队医生李潮河，这是他首次在影视作品中尝试医生的角色；同年，与孙兴、王一楠、吴磊合作主演家庭科幻喜剧《家有外星人》，在剧中饰演星协外星人管理处亚洲分部的管理人员常寿。

2010年，与林志颖、赵靓、郭品超合作主演都市情感剧《单身公主相亲记》，在剧中饰演活泼开朗且容易冲动的自由摄影师李逍遥；同年，出演陈铭章执导的都市励志情感剧《杜拉拉升职记》，在剧中饰演精明干练的北京办人事行政主管周亮。

2011年1月18日，获得第6届风尚中国榜年度风尚影视新人奖；随后，与孙骁骁、乔乔、魏巍合作主演革命战争剧《我的青春在延安》，在剧中饰演正直善良、英勇善战的男主角赵劲飞（彭一心）；同年，与李晨、董璇合作主演都市爱情励志电影《奋斗》，在片中饰演性格懒散、喜欢网游和发明创造的向南；同年8月26日，获得乐视影视盛典年度电影最期待新人奖。

2012年，与贾乃亮、白百何、高露合作主演都市情感剧《离婚前规则》，在剧中饰演为赚父亲的钱而被迫结婚的富二代黎昕； 同年，与张博、贾青、张勋杰合作主演都市励志情感剧《囧人的幸福生活》，在剧中饰演内心纠结、外表淡定的宅男梁诚实。

2013年，与赵又廷、杨子珊、韩庚合作主演青春爱情电影《致我们终将逝去的青春》，在片中饰演敢爱敢恨的许开阳；同年9月19日，其主演的爱情喜剧电影《非常幸运》上映，而他在片中则饰演了精通电脑技术的特工阿宝；同年12月12日，获得精品购物指南轻奢风尚盛典轻奢新风偶像奖；同年12月19日，其主演的喜剧电影《私人订制》上映，而他在片中则饰演了心灵麻醉师马青。

2014年1月31日，其主演的都市爱情喜剧电影《前任攻略》上映，在片中饰演男主角孟云的大学同学余飞，并凭借该片获得第2届伦敦国际华语电影节最佳男配角奖、第15届华语电影传媒大奖最受瞩目男演员奖；同年，与杨丞琳、张勋杰、杨壹童合作主演浪漫爱情偶像剧《一见不钟情》，在剧中饰演擅长心理分析且有着敏锐洞察力的男主角陆哲希；随后，参加浙江卫视户外竞技真人秀节目《奔跑吧兄弟》；同年12月3日，其主演的青春校园爱情电影《匆匆那年》上映，而他在片中则饰演了一直深爱着林嘉茉的纯情备胎赵烨。

2015年，与孙坚、潘之琳、余思潞合作主演古装喜剧电影《江湖论剑实录》，在片中饰演出身卑微且武功高强的男主角司徒耀祖；同年1月15日，获得微博年度盛典年度男神奖；同年2月6日，其与江一燕主演的爱情喜剧电影《有种你爱我》上映，而他在片中则饰演了花心帅气、风流倜傥的男主角查义；同年4月2日，其主演的爱情喜剧电影《咱们结婚吧》上映，而他在片中则饰演了幽默风趣且对婚姻充满恐惧的飞行员凌霄 ；随后，继续参加浙江卫视户外竞技真人秀节目《奔跑吧兄弟第二季》，并获得本季“最强者”的称号； 同年，与赵丽颖合作主演都市情感剧《加油吧实习生》，在剧中饰演心思单纯、吊儿郎当的男主角张盛；同年11月6日，其主演的爱情喜剧电影《前任2：备胎反击战》上映；同年12月5日，获得爱奇艺尖叫之夜年度突破演员奖。

2016年，与苗圃、姜武、李宗翰合作主演古装神话剧《修仙记之何仙姑传》，在剧中饰演八仙之一的韩湘子；同年10月，参加浙江卫视原创季播喜剧竞演节目《喜剧总动员》；同年12月15日，其主演的奇幻动作电影《长城》上映，而他在片中则饰演了枢密院特使沈大人；同年12月31日，参加浙江卫视跨年演唱会，并演唱了《超级英雄》、《五环之歌》等歌曲。

2017年2月26日，获得电视剧品质盛典年度表现力大奖；同年3月15日，获得时尚先生年度盛典年度实力偶像奖；同年，参加浙江卫视户外竞技真人秀节目《奔跑吧》；5月10日，宣布和女友程晓玥录制江苏卫视恋爱情感节目《我们相爱吧之爱有天意》；7月，参演张艺谋执导的古装电影《影》；9月，化名为“八块腹肌带你飞”参加江苏卫视音乐挑战类真人秀节目《蒙面唱将猜猜猜第二季》的录制，并演唱了歌曲《我怀念的》 [48]  ；10月9日，与袁姗姗搭档主演的都市情感剧《国民大生活》首播，在剧中担纲男主角，饰演在异国他乡因意外而与陆露相遇相爱的北京小伙王舒望；12月5日，与郭碧婷搭档主演的古装武侠剧《国士无双黄飞鸿》在腾讯视频开播，在剧中饰演正直善良且武功高强的男主角黄飞鸿 ；12月8日，获得商业星力量巅峰人物年度盛典年度吸引力明星奖；12月29日，其主演的爱情电影《前任3：再见前任》上映。

2018年1月1日，获得国剧盛典年度影响力剧星奖；2月15日，郑恺首登中央电视台春节联欢晚会，与大兵、娄乃鸣等表演小品《同喜同乐》 ；3月26日，与杨子珊搭档主演的都市情感剧《好久不见》首播，在剧中饰演男主角贺言，并演唱同名主题曲《好久不见》；4月13日，继续参与录制浙江卫视明星户外竞技真人秀《奔跑吧第二季》；5月19日，作为上海戏剧学院2004级“人气班”成员参与录制东方卫视体验型励志综艺节目《青春同学会》；同年，与张国立、林峯、种丹妮合作主演动作悬疑犯罪剧《也平凡》，在剧中饰演逻辑思维能力超凡的季凡，并且郑恺在剧中首次尝试以出品人的身份参与影视剧制作；10月25日，获得时装之夜年度盛典时代创造力奖。

2019年4月26日，作为固定嘉宾参加的浙江卫视明星户外竞技真人秀节目《奔跑吧第三季》开播；5月1日，与郭采洁、李东学、谢依霖联合主演的爱情电影《下一任：前任》上映，在片中饰演多情暖男吾川；5月28日，获得“OK！挚爱风格大赏”年度挚爱风格男演员奖；7月2日，其参加的腾讯视频全明星篮球竞技真人秀节目《超级企鹅联盟Super3:星斗场》首播。10月，出演电视剧《他其实没有那么爱你》，片中饰演奇异果TV的摄像师于天。